Hovedsiden.
Hun-Rødmus som potentiel dyremodel for Depression og General Anxiety Disorder (GAD).
Baggrund for forsøget.
På opfordring af min daværende specialevejleder Knud Erik Heller, og i samarbejde med Frank Sams Dodd fra Lundbeck A/S i Valby, designede jeg i 1997 et større forsøg med bl.a. 56 stereotyperende rødmus hvor de opdeltes i tre tilfældige, men køns- og antalmæssigt balancerede, grupper og derefter modtog en daglig morgen-indsprøjtning af enten saltvand (n= 19), Clozapin (n= 19; dosis: 1.25 mg/kg/dag) eller Citalopram ("Cipramil") (n= 18; dosis: 5 mg/kg/dag) igennem tre uger (19 indsprøjtninger ialt). De blev videoovervåget godt et døgn i træk startende en uge før forsøgets start; dagen for første indsprøjtning; efter 1, 2 og 3 ugers behandling og endeligt en sidste gang tre uger efter at forsøget var slut. Første publikation (Schoenecker and Heller, 2001) omhandlede resultaterne af videoovervågninger 25 timer efter at rødmusene havde fået deres indsprøjtning og anden publikation (Schoenecker and Heller, 2003) omhandlede tidsrummet 14 timer efter de daglige indsprøjtninger. I tilgift opdelte vi ved den lejlighed data i køn - noget vi naturligvis burde have gjort allerede i den første artikel.
Serotonin versus stereotypisk adfærd i håndteringsfasen.
Clozapin havde ingen virkning på stereotypiernes andel af rødmusenes aktivitet men Citalopram nedsatte signifikant den normale hånterings-inducerede stigning i stereotypisk adfærd i den time det tog mig at indgive medikamenterne i de tre grupper rødmus (figur 1). Af figuren ses at cirka 80-95% af de placebo- og Clozapin behandlede rødmus udførte deres stereotypier i løbet af denne time, mens det kun var mellem 40 og 60% af de Citalopram behandlede rødmus som gjorde det.
Figur 1 
Serotonin versus stereotypisk adfærd under uforstyrrede forhold (Morgen - relativ lav aktivitet)
I den efterfølgende videoovervågning (25 timer senere) var der dog ingen effekt at spore på stereotypiernes antal under disse uforstyrrede forhold (Schoenecker and Heller, 2001). Der kan være to gode grunde til denne manglende effekt: Siden der var gået 25 timer siden indsprøjtningerne kunne mængden af aktivt stof grundet den korte halveringstid simpelthen være for lille til at have en effekt. Det har også vist sig at niveauet af stereotypisk adfærd følger niveauet af generel aktivitet ret nøje (Ödberg, 1986) og vi analyserede nu engang data fra den mindste af de to aktivitetstoppe rødmusene havde.
Serotonin versus stereotypisk adfærd under uforstyrrede forhold (Nat - relativ høj aktivitet)
I Schoenecker and Heller (2003) undersøgte vi videooptagelserne fra rødmusens mest intensive aktivitetsperiode (mellem klokken 23 og 24) og her var det tydeligt at Citalopram nedsatte antallet af stereotypier væsentligt blandt hunnerne (se figur 2).
Figur 2
Som set i den øverste graf så det ikke ud til at normalaktiviteten var ændret af behandlingerne (ingen tegn på sedation) idet der ingen inter-, eller intragruppe forskelle var statistisk set. Der var heller ingen signifikant behandlingseffekt på hannerne (solid linie).
Citalopram behandlede hunner (prikket linie) viste signifikant lavere niveauer af stereotypier end både Clozapin (p= 0.0246) og kontrol (p= 0.0337), som ikke afveg fra hinanden i dette aspekt. Denne effekt af Citalopram var signifikant efter en uge (p= 0.0257); to uger (p= 0.0328); tre uger (p= 0.0194) og endelig tre uger efter seponering (p= 0.025). At hverken hanner eller hunner i Citalopram gruppen viste et signifikant fald 14 timer efter den første indsprøjtning (Acute) skyldes sandsynligvis det beklagelige fact at 1/3 af de 9 hanner og hunner der var i gruppen ikke blev videoovervåget grundet fejl på video'en. Forskellen til den akutte optagelse hos Kontrolgruppen er imidlertid tydelig, signifikans eller ej. Hvor kontrolgruppen reagerede ved at sætte stereotypierne i vejret reagerede de Citalopram behandlede rødmus stik modsat.
Bortset fra den akutte stigning i stereotypiske aktivitet faldt denne hos Kontrolhunnerne gennem forløbet (p= 0.049) antydende en tilvænning til proceduren. Faldet var signifikant efter 1 uge (p= 0.028); to uger (p= 0.0249); tre uger (p= 0.0298) og endelig tre uger efter seponering (p= 0.0251).
Andre forsøg med Rødmus og antidepressiva.
Ved siden af Schoenecker and Heller, 2001; 2003) er der kun offentligtgjort et abstract og en artikel omhandlende forsøg med stereotyperende rødmus og antidepressiva.
I 1998 udgav Frank Olof Ödberg og Lieve Meers et abstract som er næsten umuligt at få fat i idag (Ödberg og Meers, 1998), og dette beskriver hvorledes stereotypiske rødmus reagerede efter behandling med Fluoxetin ("Prozak"), et antidepressiva som i lighed med Citalopram er et såkaldt atypisk antidepresiv af typen SSRI. Abstracted var senere ophav til en artikel Meers og Ödberg, 2005, og kommentarer (Schønecker, 2006) og det viste sig at rødmusene reagerede på to måder overfor Fluoxetin. På den ene side var der en dosiseffekt; på den anden var der en såkaldt interaktion mellem hvor meget rødmusene stereotyperede før forsøget, og hvorledes de reagerede på behandlingen. Forsøget gik ud på at give 24 stereotyperende rødmus en af to doser; 10- og 20 mg/kg/dag og så elektronisk tælle hvor mange daglige hop disse rødmus udførte. Matrialet var desværre for spinkelt til at kunne teste for en køns-effekt som i det oventstående (Meers og Ödberg, 2006).
Det viste sig at de rødmus der fra starten udviste et lavt niveau af stereotypier (som målt ved antallet af daglige hop) begyndte at stereotypere mere end før efter behandlingen med Fluoxetin. De rødmus som fra starten af havde et højt niveau af stereotypier nedsatte modsat antallet af daglige hop (en såkaldt "paradoxal rate-effekt").
Denne rate-effekt viste sig ved begge doser, og den største dosis (20 mg/kg/dag) havde den største virkning.
Opsummering.
Citalopram er et medikament som benyttes til at behandle depressioner og angst-relaterede tilstande og virkningen er individuel. Midlet ser iøvrigt ud til at have en vis effekt på Obsessive Compulsive Disorders (OCD). Behandling med atypiske antidepressiver som Citalopram (eller Cipramil, som det også hedder) er ydermere karakteriseret ved ringe extra-pyrimidale bivirkninger og ej heller megen sedation.
Ödberg og Meers (1998) viste at virkningen af en lignende type antidepressiv (Fluoxetin) afhænger af rødmusens individuelle niveau af stereotypisk aktivitet. Meers og Ödberg, 2005 viste i tilgift en dosis-effekt . Schoenecker and Heller (2001) viste at Citalopram bevirkede at rødmusene ikke stereotyperede så meget som de ellers normalt gør under en forstyrrelse. Schoenecker og Heller (2003) viste at hun-rødmus nedsatte deres stereotypiske aktiviteter betydeligt under uforstyrrede forhold, hvor hanner ikke lod sig påvirke, og i den sidste artikel lancerede jeg hypotesen af hun-rødmus måske kunne bruges som nyt modeldyr for depression og anxiety.
Modellen er som det fremgår meget langt fra at være valideret.
Egne betragtninger om modeldyr for humane mentale dysfunktioner.
Hvis målet er at udvikle en dyremodel for angst, depression eller andre sindslidelser, så er det ikke specielt indlysende at modellen skal findes blandt de dyr der udviser den mest iøjnefaldende adfærd - eksempelvis stereotypier. Det kan efter min mening sagtens tænkes at de dyr der er specielt angst/deprimerede eller har den dårligste psykiske velfærd tværtom skal søges blandt de dyr som IKKE stereotyperer og bare tilbringer dagene med at sidde og hænge i hjørnet af deres bur, men som sædvanlig er det jo ikke noget man kan finde ud af på andre måder end ved lidt kølig og simpel grundforskning.
Det er også et ganske relevant spørgsmål om en bestemt dyremodels tillærte adfærd overhoved kan være en god model for humane sindssygdomme som eksempelvis skitzofreni og depression idet disse sindslidelser, som de fleste jo ved, har et mere "mentalt" aspekt ved siden af direkte målbare fysiologiske særheder som transmitterniveauer, -fordelinger, koncentrations- og indlæringsevne osv. Eksempelvis er et par af de mest udtalte symptomerne på depression jo den blytunge fornemmelse af træthed og de mørke tanker. At konstatere hvorvidt en dyremodel for depression i udtalt grad lider af "mørke tanker" og mangel på "livsglæde" vil sikkert være nogenlunde lige så let som at verificere hvorvidt en dyremodel for skitzofreni udviser en "ændret realitetssans". Disse mine lidt syrlige bemærkninger skal dog absolut ikke skal tages som at jeg mener det er spild af tid at undersøge sagen.
Sluttelig vil jeg nævne at der jo efterhånden findes en hel del organisationer med det mere eller mindre åbenlyst erklærede formål at nedlægge dyreforsøg i almindelighed. Jeg kan selvfølgelig ikke være ansvarlig for indholdet af følgende web-side på www.dyrenesret.dk, og er også ret uenig i foreningens syn på dyreforsøgs berettigelse, men hvis læseren har lyst til at se en lille liste over udvalgte eksempler på hvorfor netop Dyrenes Ret ikke mener man altid uden videre kan overføre resultater fra dyreforsøg til den menneskelige patient, så kan den læses her.
Sidst opdateret den 31. Marts, 2007